Sci Transl Med：洞察肥胖相关基因FTO调控能量代谢新机制

糖尿病系统性抗原质（FTO）是第一个被断定在糖尿病中都展现最重要起着的抗原质，在调节BMI和三酸甘油酯含量不足之处带有最重要起着，但具体的分子必要以及是否并能并用小分子化合物减缓FTO活性来化疗糖尿病系统性的代谢类疟疾长期以来以来并不确切。中都国科学院成都抗原质第三组深入研究员杨运桂的团队与成都生物医学深入研究员黄牛和张二荃的团队共同断定，特为他卡朋，作为FDA首肯审核的一种癫痫的辅助化疗药品，并能通过减缓FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去突变酶活性介导能量代谢。系统性成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题的网站发表于Science Translational Medicine 周报。m6A形态上作为不久前RNA上金属量最高的形态上类型，广泛从外部参与灵长目的发育、免疫、骨髓更新、三酸甘油酯同化以及聚合和转移等肉体过程。深入研究的团队采用基于形态的ID择优方式断定了特为他卡朋能从外部结合FTO并减缓其m6A去突变酶活性，而对另一m6A去突变酶ALKBH5以及DNA突变和第三组抗原形态上的去突变酶没有减缓起着。深入研究断定活体在服用特为他卡朋后表现出BMI非同着增大、体温程度极低以及三酸甘油酯该第三组织产热明非同增强等特征。随后通过特异性第三组比对断定糖异生关键因素抗原质G6PC在FTO敲低后表示非同着降至。通过比对血液FTO必须性敲除的活体中都血液该第三组织的特异性第三组以及m6A的形态上五音数据后断定，在FTO必须敲除血液该第三组织中都FOXO1不久前RNA上两个m6A形态上核苷酸程度下降时，从而介导了G6PC表示。为了更进一步深入研究活体血液中都FTO如何介导G6PC的表示，深入人类学家通过腺病毒建构G6PC核苷酸荧光素酶报告控制系统来仔细观察活体血液荧光显像。血液必须性敲除FTO或FOXO1，以及喂食特为他卡朋的活体都呈现出G6PC接收器消散的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光接收器而m6A去突变关键因素突变的FTO则不能成功回补，断定了FTO-FOXO1-G6PC通路在血液中都介导体温变化的必要。深入人类学家还断定，特为他卡朋造成了活体后背白色三酸甘油酯该第三组织（iWAT）产热增大的分子必要也同样是由于FTO受到减缓后，FOXO1不久前RNA上m6A程度增大造成了FOXO1抗原表示降至所致。与血液该第三组织不同的是，在三酸甘油酯该第三组织中都FOXO1对特异性表征的减缓起着能大幅提高产热关键因素表征UCP1的表示。UCP1核苷酸的荧光素酶报告抗原质实验断定，FTO敲低后m6A形态上程度在FOXO1不久前RNA上下降时，造成了了FOXO1抗原表示降至，从而大幅提高了UCP1的表示。该深入研究更进一步揭示了FTO在能量代谢不足之处介导的分子必要，并且FTO的减缓剂特为他卡朋的断定对糖尿病患者的临床高血压带有一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116